中国科学院昆明植物研究所
2019年国家科学技术奖拟提名项目公示
文章来源:     发布时间:2019-01-03

  根据国家科学技术奖励办公室《关于2019年度国家科学技术奖提名工作的通知》(国科奖字[2018]41号)要求,我所作为完成单位参加的“线粒体质量控制的分子机制研究”项目拟通过中国科学院提名2019年度国家自然科学二等奖。现按有关要求将项目信息(附后)予以公示,公示期为201913-2019111日。 

  在公示期内任何单位和个人对上述项目有异议的,请于111日前(以特快专递的邮戳为准)以书面形式提出,邮寄或传真至中国科学院昆明植物研究所科技合作处。提出异议的个人或单位须在书面材料上签名或盖章,并提供有效联系方式。凡匿名、冒名和超出时限的异议不予回应。 

  联系人:董泽军 

    话:0871-65223170-15 

    真:0871-65216335 

  邮件地址: zjdong@mail.kib.ac.cn 

  联系地址:云南省昆明市蓝黑路132 

    编:650204 

  中国科学院昆明植物研究所 

  201913     

  项目名称 

  中文名:线粒体质量控制的分子机制研究 

  英文名:Molecular regulation of mitochondrial quality control 

  提名者及提名意见 

  提名者:中国科学院 

  提名意见项目第一完成人陈佺研究员长期从事线粒体生物学研究。系统深入研究线粒体自噬调控、线粒体动态调控和线粒体细胞凋亡的分子机制。特别是项目组发现了线粒体自噬新受体,并全面诠释了线粒体自噬和线粒体稳态控制的新机制,揭示线粒体异常在疾病发生中的作用。研究论文在Nature Cell BiologyMolecular Cell等有重要影响的杂志发表后,受到国内外同行的广泛关注。项目组的研究工作不仅在本领域的基础研究方面取得的重要进展,同时也为相关疾病的药物的开发和临床应用提供了理论基础,有潜在的应用价值。 

  项目第一完成人陈佺研究员长期活跃在线粒体生物学和膜生物学研究的第一线,积极推动相关领域的国内、外学术交流,多次组织和参加高水平的国际、国内学术会议,推动线粒体和生物膜研究领域的发展,具有较高的学术影响力。 

  鉴于项目的原始创新性和项目第一完成人的学术成就,提名该项目为国家自然科学奖二等奖。 

  项目简介 

  线粒体是细胞有氧能量代谢中心,也是细胞凋亡调控中心。因此线粒体质量调控是细胞维持正常生命活动的关键。线粒体质量异常与衰老相关疾病如代谢综合征,神经退行性疾病的发生密切相关。项目组围绕线粒体质量控制机制,特别是线粒体自噬和线粒体动态调控机制方面开展深入、系统的研究,取得了系列创新成果。发现新的线粒体自噬受体,并诠释全新的线粒体自噬调控机制,被认为是线粒体自噬研究的里程碑。EMBO Journal 和Autophagy专门发文介绍项目组研究成果。 

  揭示线粒体自噬调控的分子机制发现并鉴定FUNDC1是一个新的线粒体自噬受体,该分子能通过与LC3蛋白直接相互作用来介导线粒体自噬。发现低氧应激通过改变FUNDC1磷酸化状态调节线粒体自噬。鉴定出Src和CK2等蛋白激酶通过磷酸化FUNDC1来降低其与LC3互作和抑制线粒体自噬。线粒体定位的磷酸酶PGAM5能使FUNDC1去磷酸化。低氧促进FUNDC1去磷酸化及其与LC3的相互作用和线粒体自噬(Liu et al., NCB, 2012,代表论文1;Chen, et al., Mol.Cell, 2014,代表论文2)。研究还发现细胞凋亡调控的关键蛋白Bcl-xL能通过与PGAM5互作抑制其磷酸酶活性,从而抑制线粒体自噬发生(Wu et al., Autophagy,2014,代表论文3)。论文发表后受到国际同行的广泛关注,被Faculty1000推荐和Nature China专文介绍,被认为是线粒体自噬重要的途径之一。项目第一完成人受邀撰写线粒体自噬进展综述6篇。 

  探索线粒体动态调控新机制:筛选出能诱导线粒体融合的天然小分子化合物S3,采用化学生物学方法揭示其靶向线粒体去泛素化酶USP30,从而调控线粒体融合素的泛素化和促进线粒体融合(Yue et al., Cell Res,2014,代表论文4);发现线粒体定位的Gβ2蛋白分子能与线粒体融合素发生相互作用并调控线粒体融合(Zhang et al., Nature Commun., 2010,代表论文5)。发现帕金森综合症中起关键作用的E3泛素连接酶Parkin能泛素化降解线粒体分裂蛋白Drp1,提出了Parkin调控线粒体分裂和Parkin突变导致线粒体异常与帕金森病发生的新机制(Wang et al., JBC, 2011, 代表论文6)。 

  诠释线粒体细胞凋亡机制:采用化学生物学的方法筛选出一批能诱导Bax/Bak缺失细胞凋亡的小分子化合物,发现这些化合物能诱导Bcl-2构象变化和功能转换(Lei et al., FASEB J, 2006, 代表论文7),揭示了线粒体凋亡的新机制。阐明低氧应激调控Hippo信号转导机制,发现低氧条件下Siah2通过泛素化降解Lats2来抑制Hippo信号通路(Ma et al., NCB 2015,代表论文8)。 

  项目第一完成人陈佺研究员长期从事线粒体生物学和膜生物学研究。获得杰出青年基金和教育部长江学者称号,获得谈家桢生命科学创新奖和全国优秀科学工作者称号。现任生物物理学会膜生物学专业委员会理事长。任JBC,FEBS Letters, Cell ResearchCell Death and Disease等杂志编委。多次组织和参加高水平的国际、国内学术会议,推动线粒体和生物膜研究领域的发展。 

  客观评价 

  项目组围绕线粒体质量控制的分子机制这一前沿科学问题完成的研究成果受到国际同行的高度关注和认可,论文被同行广泛引用。 

  在线粒体质量控制的分子机制方面,项目组发现了一个全新的线粒体自噬受体和线粒体自噬调控机制( 2012 Nature Cell Biology, 附件1-代表论文1)。细胞自噬著名专家Beth Levine Green and Levine., Cell, 2014,附件9-他引论文1, Daniel J. Klionsky (Gatica et al., Nature Cell Biology, 2018,附件11-他引论文3)Nektarios Tavernarakis (Palikaras et al., Nature Cell Biology, 2018, 附件10-他引论文2)和线粒体研究领域知名专家David Chan (Mishra and Chan, Nature, 2014,附件12-他引论文4) 的综述中重点介绍和引用该项目的研究内容。日本研究细胞自噬的专家Koji Okamoto博士在Journal of Cell Biology杂志的专题论述将本研究列为线粒体自噬研究的核心机制之一(图1)(Okamoto, Journal of Cell Biology, 2014, 附件13-他引论文5)。Wade HarperNature Review其他附件3Nektarios Tavernarakis在最近的Nature Cell Biology综述撰文(附件10-他引论文2FUNDC1工作作为线粒体自噬里程碑工作之一(图2-4)。 

 

  1:线粒体自噬受体途径 (JCB 2014) 2:线粒体自噬途径总结(Nature review, 2018 

 

  3: NCB综述目前研究发现的线粒体自噬途径/4:NCB综述总结线粒体自噬研究重大事件,其中总结包括FUNDC1途径(NCB 2018 

  同时代表性论文1先后被Faculty1000Prime推荐(图五)(其他附件1)和Nature China专文介绍“Recycling mitochondria”(循环的线粒体)(图六)(其他附件2)。 

 

  图五:F1000Prime推荐代表性论文1 图六:Nature China 专文介绍代表性论文1 

  筛选能诱导线粒体融合的天然小分子化合物S3,并揭示其靶向线粒体去泛素化酶USP30,从而调控线粒体融合素的泛素化和促进线粒体融合(代表论文4,论文同期配发德国科隆大学Escobar-Henriques教授专文述评( 其他附件4)。也是被Nature review认为目前唯一靶向USP30的小分子化合物。(其他附件5) 

  发现Parkin调控线粒体分裂和Parkin突变导致线粒体异常和帕金森发生的新机制(2011 JBC,代表性论文6,他引155次)。线粒体领域的知名专家Luca ScorranoTrends in Cell Biology2014综述文章(其他附件6)Stephen L. Archer博士在The New England Journal of Medicine, 2014综述文章(其他附件7)都引用并介绍了上述研究工作。 

  项目组的研究工作不仅揭示了低氧诱导线粒体自噬的新机制,还发现低氧应激调节Hippo通路活性的分子机制。论文一经发表,就受到国际同行的广泛关注, Science子刊“Science Signalling”亮点介绍我们的研究工作(Wong et al., Science Signaling 2014)( 其他附件8),知名专家管坤良博士等在Cell(附件15-他引论文7)和Trends in Biology(附件16-他引论文8)综述评价低氧微环境作为重要的Hippo信号调控途径之一。 

  项目组代表性论文被Nature, Cell, Molecular Cell, Nature Cell Biology, Cancer Research, New England Journal of Medicine等生物学和临床医学杂志引用达826次。 

  项目培育了国家杰出青年一人(周军)、教育部长江学者特聘教授一人(陈佺)。 

  代表性论文专著目录 

  1. Liu L, Feng D, Chen G, Chen M, Zheng QX, Song PP, Ma Q, Zhu CZ, Wang R, Qi WJ, Huang L, Xue P, Li BW, Wang XH, Jin HJ, Wang J, Yang FQ, Liu PS, Zhu YS, Sui SF and Chen Q*. Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cellsNature Cell Biology, 14 (2), 177-185, 2012. 

  2. Chen G, Han Z., Feng D, Chen YF, Chen LB, Wu H, Huang L, Zhou CQ, Cai XY, Fu CY, Duan LW, Wang XH, Liu L, Liu XQ, Shen YQ, Zhu YS*, Chen, Q*. A regulatory signaling loop comprising the PGAM5 phosphatase and CK2 controls receptor-mediated mitophagy. Molecular Cell, 54, 362–377,2014. 

  3. Wu H, Xue DF, Chen G, Han Z, Huang L, Zhu.CZ, Wang XH, Jin HJ, Wang J, Zhu YS, Liu L*, Chen, Q* The BCL2L1 and PGAM5 axis defines hypoxia-induced receptor-mediated mitophagy. Autophagy, 10:10, 1–14, 2014. 

  4. Yue W, Chen ZH, Liu HY., Yan C, Chen M, Feng D, Yan C, Wu H, Du L, Wang YY, Liu JH, Huang XH, Xia LX, Liu L., Wang XH., Jin HJ,Wang J, Song ZY, Hao XJ*, Chen Q*. A small natural molecule promotes mitochondrial fusion through inhibition of the deubiquitinase USP30. Cell Research, 4(4):482-96, 2014. 

  5. Zhang J, Liu WH, Liu JC, Xiao WM, Liu L, Jiang CS, Sun X, Liu PS, Zhu YS, Zhang CM, and Chen Q* .G protein β2 subunit interacts with mitofusin 1 to regulate mitochondrial fusion  Nature Communications, 1, 101-110, 2010. 

  6. Wang HX, Song PP, Du L, Tian WL, Yue W, Liu M,  Li DW, Wang B, Zhu YS, Zhou J*, Chen Q*. Parkin ubiquitinates Drp1 for proteasome-dependent degradation: implication of dysregulated mitochondrial dynamics in Parkinson’s disease. Journal of Biological Chemistry286(13):11649-58, 2011.  

  7. Lei XB, Chen YY, DuGH, Yu WY, Wang XH, Qu H, Xia B, He HP, Mao JH, Zong WX, Liao XD, Mehrpour M, Hao XJ and Chen Q*. Gossypol induces Bax/Bak-independent activation of apoptosis and cytochrome c release via a conformational change in Bcl-2, FASEB J, 20(12): 2147-2149, 2006. 

  8. Ma B, Chen Y, Chen L, Cheng HC, Mu CL, Li J, Gao RZ, Zhou CQ, Cao L, Liu JH , Zhu YS*, Chen Q*, Wu SA*. Hypoxia regulates Hippo signaling through the SIAH2 ubiquitin E3 ligase. Nature Cell Biology, 17, 95–103, 2015. 

  主要完成人情况 

  完成人合作关系说明 

  本项目的主要负责人和设计者是中国科学院动物研究所的陈佺研究员。项目始于2004年,后陆续有朱玉山博士和刘垒博士分别作为博士后和博士生加入项目组。2004年、2007年开始,陈佺研究员分别和郝小江研究员、周军教授合作,共同培养博士研究生,开展了一系列与线粒体动态分子调控机制相关的工作。 

  陈佺研究员作为项目负责人参与所有重要科学观点的发现(代表论文1-8)。 

  朱玉山博士自2004年作为中国科学院动物研究所做博士后开始就加入了本项目组。2008年以后入职南开大学,与项目负责人共同指导博士研究生发现了激酶CK2Src与磷酸酶pGAM5调控线粒体自噬分研究工作和以及发现低氧应激调控Hippo信号转导机制(Chen et al., Molecular Cell, 2014,代表性论文2,发现Siah2通过泛素化降解Lats2来抑制Hippo信号通路(Ma Biao et al., Nature Cell Biology, 2015,代表性论文8,以及各项实验的顺利完成和论文发表提供了重要的实验数据。 

  刘垒博士在自20049月开始加入本项目的研究工作。是FUNDC1这个新的线粒体自噬受体的发现人之一。FUNDC1能与自噬相关蛋白LC3相互作用,介导了缺氧引起的线粒体自噬,同时FUNDC1的磷酸化修饰也调节了FUNDC1的功能。该项研究工作揭示了线粒体自噬新机制(Liu et al., Nature Cell Biology, 2012 Wu et al., Autophagy2014,代表性论文3),以及各项实验的顺利完成和论文发表提供了重要的实验数据。 

  与郝小江研究员合作发现小分子化合物S3介导Bcl-2蛋白构想变化的分子机制。郝小江研究员实验室分离和合成S3化合物,并开展构效关系研究。合成新的生物素标记的S3,为寻找S3的作用靶点和诱导线粒体细胞凋亡和线粒体融合提供重要支撑(Yue et al., Cell research2014,代表性论文4,参与指导了活性天然小分子的筛选和棉酚诱导Bax/Bak非依赖的细胞凋亡机制(Lei et al., FASEB J, 2006, 代表性论文7) 

  南开大学周军教授和陈佺教授共同指导博士研究生完成了线粒体动态调控分子机制的研究,发现Parkin通过泛素化降解Drp1来调节线粒体的分裂和融合,为进一步研究线粒体异常与帕金森症的关系提供了新思路(Wang et al., JBC, 2011, 代表性论文6) 

  承诺:本人作为项目第一完成人,对本项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责,特此声明。 

第一完成人签名: 

  完成人合作关系情况汇总表 

附件下载:

版权所有 Copyright ? 2002-2013 中科院昆明植物研究所
All Rights Reserved 【滇ICP备05000394号电脑版 

地址:中国 云南省昆明市黑龙潭蓝黑路132号
邮政编码:650201 ????电话:0871-65223009