中国科学院昆明植物研究所
李飞研究组发表“药物代谢酶CYP1B1作为治疗代谢性疾病的靶标”综述
文章来源:植物化学与西部植物资源持续...     发布时间:2017-09-18

  1991年,美国University of Wisconsin Colin R. Jefcoate教授首次发现药物代谢酶CYP1B1CYP450家族的一个新成员。与CYP1A1CYP1A2相比较,CYP1B1在肝脏以及肝外组织中都能够表达。CYP1B1不但参与许多外源物的代谢如多环芳烃类化合物,还参与了体内许多内源性代谢物的代谢,包括类固醇激素、脂肪酸、褪黑素以及维生素的代谢。此外,CYP1B1与许多核受体如PPARsRARER相互作用,共同维持体内重要生理物质的代谢稳态。近年来许多研究结果已经表明,通过调控CYP1B1能够明显预防肥胖、高血压、动脉粥样硬化和癌症的发生与发展。显而易见,CYP1B1已经成为一个治疗代谢性疾病的重要靶标。 

  2008年,美国NIHFrank J. Gonzalez研究组在药学权威综述性期刊Annual Review of Pharmacology and Toxicology发表了有关CYP1B1与青光眼的论文(2008, 48, 333-358)。近年来李飞研究组结合代谢组学方法和转基因动物模型,在人源化的CYP1B1参与高脂饮食诱导的肥胖、多环芳烃类化合物引起癌症等方面取得了重要新进展。例如,利用脂质组学的方法研究组发现CYP1B1-SCD1共同促进肥胖的形成(Journal of Proteome Research, 2014, 13, 2679-2687)。 

  该综述主要包括以下几方面内容: 

  1CYP1B1抑制剂的发现。到目前为止,已经鉴定了50多个天然产物或合成化合物为CYP1B1的抑制剂,其中芪类、黄酮、香豆素和蒽醌是四种抑制CYP1B1活性的化学结构类型。例如,2,4,3′,5′-TetramethoxystilbeneTMS)是白藜芦醇的衍生物(图1,它对CYP1B1的抑制能力IC50 = 6 nMCYP1A150倍(IC50 = 300 nM)和CYP1A2 500倍(IC50 = 3000 nM)。 

  2CYP1B1调控的代谢通路。CYP1B1能够调节多条与代谢性疾病发生发展相关的代谢通路,包括类固醇激素类代谢、脂肪酸代谢、维生素代谢、褪黑素代谢(图2)。其中,CYP1B1表达异常引起脂肪酸代谢的变化与肥胖、脂肪肝有密切关系。  

  3CYP1B1在代谢性疾病发生发展中的发挥作用。通过化学物质或者基因修饰的方法来调节机体CYP1B1的表达,可以改善或者预防代谢性疾病。本文综述了抑制CYP1B1可以改善肥胖、高血压、肿瘤形成、肾功能不良等疾病(图3。此外,CYP1B1突变时还可能导致先天性青光眼。 

  4CYP1B1抑制剂在临床上的潜在应用。多项动物实验研究已经证实,CYP1B1的抑制剂能够有效改善治疗高血压、肥胖和动脉粥样硬化,减弱多环芳烃类化合物的致癌作用,并且可以减少临床上一线抗癌药物的耐药性。CYP1B1抑制剂ZYC300用于治疗晚期癌症已经完成I期、II期临床试验。 

  该论文是由李飞研究组Frank J. Gonzalez研究组共同完成,Potential role of CYP1B1 in the development and treatment of metabolic diseases”为题发表于药学权威综述性期刊Pharmacology & Therapeutics2017, 178, 18-30),相关研究得到国家自然科学基金项目以及中组部千人计划的支持。 

  文章链接 

 

  1. 来源于天然产物的CYP1B1抑制剂 

 

  2. CYP1B1调控与代谢性疾病相关的代谢通路 

 

  3. 抑制CYP1B1改善肥胖 

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